GMP洁净室高效过滤器检漏目的原理及周期

GMP洁净室是指空气洁净度达到规定级别的可供人生产活动的空间，广泛应用于制药、医疗、化妆品、食品、电子等行业，其功能是控制有生命微粒(例如：单细胞藻类、菌类、原生动物、细菌和病毒等)和微粒（尘埃粒子）的污染以达到一个无菌洁净的环境，因此高效过滤器广泛应用在药品GMP净化车间、化妆品GMP净化车间、食品QS无尘车间、电子无尘车间等GMP洁净室中，确保生产过程中的净化要求。

 

高效过滤器(HEPA)一般是指对粒径大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97% 以上的过滤器，通常作为GMP洁净车间的末端过滤装置，用以提供洁净的空气。GMP洁净室是否能达到和保持设计的洁净级别在一定程度上与高效过滤器的性能及其安装有关。因此对洁净车间的高效过滤器进行检漏测试，确保其符合要求，是保证车间洁净环境的重要手段之一。,FDA在无菌药品生产指南中也指出在高效过滤器安装后应进行检漏测试，以检查过滤器密封垫、框架及过滤器滤材等处的密封性，对于无菌制剂生产车间应定期进行高效过滤器的检漏试验。

 

 

 

一、高效过滤器的选用

 

由于洁净室的特性不同，高效过滤器的选择首先要按照洁净室的级别、无菌程度、温湿度、耐火程度、防腐等不同要求来确定。如100级以下选择A类或B类，100级以上则需要选择C类过滤器；高温高湿条件下宜选用金属分隔板和金属框架的过滤器；有防腐要求的宜选用塑料分隔板和塑料框架的过滤器；有防火要求的，过滤器所有材料应为不燃性等等。

 

实践中常规过滤器就是指高效空气过滤器标准中规定的A类和B类，它们是GMP洁净厂房设计中常用的高效过滤器，一般低于或等于10万级可以选A类；1万~100级可以选B类。凡是常规高效过滤器，对于≥0.5μm微粒的效率可按照5个“9”即0.9999计算。高效过滤器主要用于过滤0.3um以下的空气悬浮颗粒，作为各种过滤系统的末端过滤;

 

浅谈：十万级/万级/千级/百级洁净室洁净区空气过滤器的选型配置，一般来说过滤器的选择是根据洁净室等级要求选的。

 

高效过滤器本身的过滤效率一般由生产厂家检测，出厂时附有滤器过滤效率报告单和合格证明。对GMP洁净室来说，高效过滤器检漏是指高效过滤器及其系统安装后的现场检漏，主要是检查过滤器滤材中的小针孔和其他损坏，如框架密封、垫圈密封以及过滤器构架上的漏缝等。检漏的目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺 陷，采取相应的补救措施，保证区域的洁净度。

 

DOP发生器可分为热发生和冷发生两种，热发生器是利用蒸发冷凝的原理，被雾化的气溶胶粒子用加热器蒸发，并在特定条件下冷凝成微小液滴，去掉过大和过小的液滴后留下0.3um左右的雾状DOP进入风道，粒径分布在0.1～0.3um。冷发生器是指利用压缩空气在液体中鼓气泡，经laskin喷管飞溅产生物态的多分散相DOP气溶胶，大分布粒径在0.65um左右。在对过滤器进行扫描检漏时，经常使用冷DOP。

 

检测仪器有两种，一种是气溶胶光度计，另一种是粒子计数器，高效过滤器检漏中常用的检测仪器是气溶胶光度计(以下简称光度计)，是一种前散射线性光度计，它由真空泵、光散射室、光电倍增管、信号处理转换器和微处理器等组成。其工作原理是：当气流被真空泵抽至光散射室时，其中的颗粒物质散射光线至光电倍增管。在光电倍增管中，光被转换成电信号，此信号经放大和数字化后由微处理器分析，从而测定散射光的强度。通过与参比物质产生的信号的对比，可以直接测量气体中颗粒物质的质量浓度，因此其用途十分广泛。而粒子计数器，它的测试值反映的是气流中粒子个数的浓度！并规定粒径范围，其灵敏度较高，对所有尘源气溶胶适用，选择余地较大，但在高效过滤器检漏中较少使用，两种仪器测试结果难以定量对比。

 

 

 

二、DOP 检漏法原理

 

高效过滤器的检漏通常采用DOP发生器在滤器上游发尘，使用光度计(photometer)检测滤器上下游气溶胶浓度来判定滤器是否有泄漏。发尘的目的是因高效过滤器上游尘粒浓度较低，仅用粒子计数器在不发尘的情况下检测，较难发现有泄漏，需补充发尘才能明显、容易地发现泄漏。

 

人工气溶胶DOP已有近40 年历史， 一段时间以来，因被怀疑对人有致癌作用，现常以DOS(Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂)亦称DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烃)等代替，但实验方法仍称“DOP法”。大气尘由于其浓度随地点及时间等变化，有时较大，有时较低，一般不用来作为检漏用。FDA指出在进行检漏时，选用的气溶胶应符合一定的理化要求，不应使用会引起微生物污染、造成微生物滋生的气溶胶。

 

 

 

三、高效过滤器DOP检漏法检测方法

 

确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏，必须在现场对以下几处进行测试：过滤器的滤材，过滤器的滤材与其框架内部的连接，过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；支撑框架和墙壁或顶棚之间。

 

在待测HEPA上游一侧引入PAO气溶胶,对于HVAC系统中的HEPA, 为使气溶胶到达HEPA时时的浓度均匀，可将气溶胶直接从系统风机的负压一侧引入，如要从风管中引入，则应在距HEPA至少10倍风管直径处引入，并尽量减少拐弯(美国环境科学和技术学会)。一般情况下，保持上游气溶胶达到要求浓度，且浓度波动在一定范围即可。对于层流罩、超净台上的HEPA，气溶胶直接从系统风机的负压一侧引入。

 

气溶胶光度计初始化、设定100%、0%参比标准值按照气溶胶光度计操作要求进行初始化、设定报警值。将UPSTREAM采样管与上游采样口相连，测量上游气溶胶的浓度。按照气溶胶发生器操作要求调节发生的气溶胶浓度，使上游气溶胶浓度达到10~20ug/mL。

 

四、扫描检漏

 

卸下HEPA的散流板，对整个滤器面、滤器与边框之间、边框与边框之间以及边框与静压箱之间的密封进行扫描。扫描时采样头距滤器面约1英寸(约2.54cm)，扫描速度不超过5cm/s。扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠。检测过程中，若有报警声(即%LEAKAGE(泄漏率)超过0.01%)，表明有泄漏。泄漏处经用硅胶堵漏或紧固以后再进行扫描巡检。检查一个过滤器约为5min 左右，在测试的过程中，应经常确认上游气溶胶的浓度，注意在检测过程中应带防护面罩和防护眼罩。

 

 

 

五、高效过滤器DOP检漏法结果判定及处理

 

高效过滤器泄漏率应小于等于0.01%。若HEPA在检测过程中， 所有点的%LEAKAGE( 泄漏率%) 都不超过0.01%，则判该HEPA合格，若有一处%超过0.01%，则判为不合格，并将该点标记出来，需修补或更换。高效过滤器滤料泄漏处允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1%，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5%，否则必须更换。

 

 

 

六、高效过滤器检漏周期

 

FDA在无菌药品生产指南中建议对于无菌制剂生产车间每半年进行一次检漏，我国在GMP 检查指南中建议通常一年一次。ISO14644 对已安装HEPA的泄漏检测，建议的长时间间隔为24个月。DOP检漏在HEPA 安装或更换后都应进行。当环境监测显示空气质量恶化、或当产品无菌试验不合格、培养基模拟灌装试验失败时，都可作为偏差调查的一部分进行检漏。需进行检漏试验的滤器还包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。